I+D en envejecimiento: la visión biomédica

JESúS ÁVILA

Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CSIC-UAM)

El envejecimiento y la neurodegeneración

La prevención de las enfermedades neurodegenerativas y la búsqueda de nuevos fármacos para combatirlas son los grandes retos de la investigación científica. Actualmente, los síntomas aparecen en el ser humano cuando la degeneración está muy avanzada.

Todo organismo vivo sigue un ciclo vital: nace, crece, se reproduce y muere. El ciclo vital varía de organismo a organismo pero se mantiene, dentro de unos límites, bastante uniforme para un organismo determinado. Sin embargo, existe un organismo, el ser humano, que, gracias a la mejora de la medicina, nace, crece, se reproduce, envejece y muere. DESTACADOSPerfil: Jesús Ávila
De hecho su edad media de supervivencia (Figura 1) ha ido aumentando considerablemente. Así, aunque actualmente nos parezca que Jesucristo murió muy joven, no era el caso para su época, en la que la vida media de un hombre venía a ser de 35 años. Tampoco parece extraño que en 1940 se estableciera la edad de jubilación alrededor de los 65 años, pues venía a ser el tiempo medio de supervivencia para una persona en aquel momento. Sin embargo, en las décadas venideras se especula con la idea de que la esperanza de vida media podría llegar a más de 100 años. Es decir, va a aumentar la longevidad, y ello posiblemente vaya acompañado de distintas formas de envejecimiento. Mientras “longevidad” se puede entender como añadir años, el “envejecimiento” se define como un deterioro en el que se acumulan daños a nivel molecular, celular o de órganos. Esta mayor exposición a la enfermedad aparece cuando se avanza en edad, por lo que hay una mayor probabilidad de sufrir los problemas del envejecimiento al aumentar la longevidad. Y es esto lo que lleva al drama de la vejez, que no consiste en ser viejo, sino en haber sido joven, como apuntó Oscar Wilde.


Imagen de una neurona   Imagen de una neurona. / Foto: DICYT (Víctor Borrel y Sutart Ingham)


Se ha descrito cómo alargar la vida de diferentes organismos, regulando la ingesta de alimentos. Así, mediante la restricción calórica (basada en reducir la alimentación sin llegar a la malnutrición) puede prolongarse el tiempo de vida. En otros casos, mediante mutaciones en algunos genes relacionados con las vías de señalización inducidas por nutrientes, como las vías de TOR o de la insulina, puede alargarse la vida media de diferentes organismos. Los efectos de la restricción calórica son ocasionados por unas proteínas, “El envejecimiento se entiende como un deterioro en el que se acumulan daños a nivel molecular, celular o de órganos”las sirtuínas, que revierten una modificación, conocida como acetilación. Se ha demostrado que, en organismos que carecen de sirtuínas, los efectos de la restricción calórica en la prolongación de la vida no tienen lugar.

Por otra parte, se han estudiado algunos factores relacionados con el envejecimiento prematuro (progeria). Existen síndromes, como el de Hutchinson-Gilford o el de Werner, en los que el daño en el material genético (DNA) da lugar a un envejecimiento prematuro. También la longitud de los extremos (telómeros) del DNA puede regular el número de veces que una célula puede dividirse, un proceso proliferativo que se requiere para la supervivencia de determinados tejidos. De hecho, muchos de nuestros órganos y tejidos se van renovando, a lo largo de nuestra existencia, por la proliferación de nuevas células que dinámicamente van reemplazando a células envejecidas. Sin embargo, hay sistemas de nuestro organismo, como el sistema nervioso central, en los que esencialmente no hay renovación, “Las neuronas envejecen al mismo tiempo que la persona”por lo que las células fundamentales de dicho sistema, las neuronas, envejecen al mismo tiempo que la persona, pudiendo, al vivir más, ser más susceptibles de ser dañadas y de envejecer aberrantemente. Una de las características que distinguen a una neurona del resto de las células de un mamífero es su alto consumo energético. Es por ello por lo que el daño en el orgánulo celular que suministra energía a una célula, la mitocondria, puede originar problemas de neurodegeneración, mediante la producción aberrante de radicales libres que darán lugar a lo que se conoce como daño oxidativo. Se ha sugerido para diversos procesos neurodegenerativos que el daño oxidativo puede ser la primera o una de las primeras causas para la aparición de enfermedades neurodegenerativas.

Por otra parte, no todas las neuronas son iguales, y ello implica una diferente sensibilidad a los distintos tipos de daños que pueden aparecer en las diversas enfermedades neurodegenerativas. Así, en la enfermedad de Parkinson, regiones como la sustancia nigra o el estriado son particularmente sensibles a la neurodegeneración; el estriado también degenera en la enfermedad de Huntington, mientras que en la enfermedad de Alzheimer son regiones como el hipocampo o la corteza las que están fundamentalmente dañadas. Y podríamos continuar poniendo ejemplos.


Aumento de la esperanza de vida en el ser humano

El concepto de neurodegeneración implica defectos en la neurona que pueden conducir a su muerte. Intentando concretar el posible mecanismo del proceso, algunos científicos han descrito que la neurodegeneración es la acumulación de agregados de proteínas deficientemente plegadas que dan lugar a daño oxidativo e inflamatorio que concluye con la muerte neuronal.

Esta definición se basa en que en los tipos más prevalentes de neurodegeneración conocidos se producen agregados de diferentes proteínas en diferentes neuronas (Tabla 1). Así, en la enfermedad de Parkinson se encuentran agregados de la proteína α-sinucleina (cuerpos de Lewy); en la esclerosis lateral amiotrófica, agregados de la proteína TDP-43; en las encefalopatías espongiformes, agregados de la proteína priónica; en la enfermedad de Huntington, agregados de huntingtina; en las ataxias, de “Entre todas las demencias, la más común es la enfermedad de Alzheimer”ataxinas; o en la enfermedad de Alzheimer, agregados del péptido beta amiloide (placas) o de la proteína tau (ovillos). Sin embargo, esta posible visión simplista de que un agregado proteico da lugar a una enfermedad determinada no parece que sea totalmente cierta.

De todas las enfermedades neurodegenerativas, cuya prevalencia aumenta con la edad, las más comunes son las que conllevan la aparición de demencia, entendiéndose por demencia, según el Oxford Dictionary, “la pérdida de capacidad intelectual que da lugar a un menoscabo de las funciones ocupacionales o sociales” (Figura 2).

Dentro de las demencias, la más común es la enfermedad de Alzheimer, que es una demencia senil que tiene como característica fundamental la aparición en el cerebro de los pacientes de dos tipos de estructuras aberrantes, las denominadas placas seniles (llamadas así porque su aparición en el cerebro aumenta con la edad del paciente) y los ovillos neurofibrilares. El componente fundamental de las placas seniles es el péptido beta amiloide, mientras que los ovillos neurofibrilares están compuestos de unas fibras cuya proteína mayoritaria es la proteína tau, una proteína del citoesqueleto, fosforilada.


Enfermedades neurodegenerativas

Como ya se ha indicado, la enfermedad de Alzheimer es una demencia senil que comienza en la edad adulta en la región hipocampal. Los daños en esta región dan lugar a la pérdida de memoria del paciente, de un modo similar a lo que sucedía en las lobotomías que se realizaban para “Los tejidos del organismo se renuevan varias veces a lo largo de la vida, pero en el sistema nervioso central no hay renovación”tratar trastornos epilépticos en el siglo pasado, en las que se eliminaba la región hipocampal del sujeto. Recientemente, se ha observado que en dicha zona hipocampal existe, en mamíferos, una región denominada giro dentado (g.d.), que es una de las pocas regiones del sistema nervioso central en donde hay neurogénesis en edades adultas. Así pues, en dicha parte del cerebro proliferan nuevas neuronas. Se ha sugerido que estas nuevas neuronas tienen como función facilitar nuevos aprendizajes y memorias. De este modo, si esta región se daña se podría perder la capacidad de memorizar, que es la primera característica patológica de un enfermo de Alzheimer. Posteriormente, la enfermedad avanza a otras zonas del cerebro, fundamentalmente a la corteza temporal, frontal y parietal, dando lugar a la aparición de la demencia. Se piensa que en este proceso de propagación tanto los agregados extracelulares del péptido beta amiloide como de la proteína tau (que puede estar presente en el espacio extracelular tras la muerte neuronal) desempeñan un papel importante, como se indica más adelante.

Así pues, con la edad, la neurodegeneración va aumentando a nuevas zonas del cerebro hasta llegar a la defunción del paciente, y a encontrarse en su autopsia con la presencia de las placas seniles, los ovillos neurofibrilares y una gran muerte neuronal.

Partiendo de esta imagen final, se han buscado posibles terapias modificadoras para la enfermedad de Alzheimer (EA) que, tras relacionar la aparición de placas seniles u ovillos con la muerte neuronal, intentan frenar la agregación del péptido beta amiloide o de la proteína tau fosforilada, para así evitar la neurodegeneración. Sin embargo, hasta el momento presente, no se ha descubierto ningún agente modificador de la enfermedad y como terapia para los pacientes se siguen utilizando fármacos paliativos, es decir, que alivian (muy levemente) los síntomas de la enfermedad pero que no previenen ni modifican el posterior desarrollo de la misma (Figura 3).


Efectos del uso de fármacos en la enfermedad Alzheimer

Los diversos procesos neurodegenerativos anteriormente comentados como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, etcétera, pueden clasificarse en dos tipos: de origen familiar y de origen esporádico. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, la aparición de la enfermedad de tipo familiar se debe a mutaciones en uno cualquiera de los siguientes tres genes: app (que codifica a la proteína precursora del péptido beta amiloide, componente mayoritario de las placas seniles), ps-1 y ps-2 (que codifican a las proteínas conocidas como presenilina 1 o presenilina 2). Dado que en la mayoría de los casos los pacientes tienen mutaciones en el gen ps-1, “Cuando los síntomas aparecen en el ser humano, la degeneración está muy avanzada”y que la proteína que codifica este gen tiene una actividad proteasa (γ secretasa) que le permite cortar a la proteína APP de un modo más eficiente que la secretasa no mutada, y que junto con otra secretasa (conocida como β secretasa) facilita la aparición del péptido beta amiloide, se propuso que las mutaciones en app, ps-1, ps-2 tenían en común generar dicho péptido beta amiloide y que esta aparición era el origen de la enfermedad, al menos en los casos de la enfermedad de Alzheimer de tipo familiar. Por otra parte, se ha descrito que la actividad β secretasa aumentaba con el envejecimiento. Se propuso pues una hipótesis, la de la cascada del péptido amiloide, que pretendía explicar el origen de la enfermedad de Alzheimer, empezando por el péptido beta amiloide como primera vía. Sin embargo, se describió que dicha hipótesis no explicaba todos los casos de Alzheimer de tipo familiar. Por ello, se procedió a buscar algún punto convergente en todos los tipos de enfermedad de Alzheimer y se encontró que un nexo común podría ser la activación de una proteína quinasa, la proteína GSK3 (lo que no descarta la existencia de otras características comunes en todos los tipos de EA). La proteína GSK3 puede activarse en la enfermedad de Alzheimer de tipo familiar y de tipo esporádico. Uno de sus principales sustratos es la proteína tau, que se haya fosforilada en los ovillos neurofibrilares. Además, la activación de la proteína GSK3 puede alterar la neurogénesis en el giro dentado, dando lugar a la pérdida de memoria. Adicionalmente, se ha comentado que el mayor riesgo para el inicio de la enfermedad de Alzheimer es el envejecimiento y, en dicho proceso, las sirtuínas pueden desempeñar un papel relevante. Recientemente se ha sugerido una relación entre las sirtuínas y la regulación de GSK3. También se ha descrito que la presencia de algunas formas de GSK3 puede constituir un factor de riesgo de la enfermedad.

Un paso posterior a la pérdida de memoria, tras propagarse la enfermedad a lo largo del tiempo, es la aparición de la demencia. En muchos casos, cuando se hace el diagnóstico de la enfermedad, existe ya un deterioro grave en el paciente que ya se encuentra a las puertas de la demencia. “La neurodegeneración va aumentando a nuevas zonas del cerebro hasta llegar a la defunción del paciente”Sin embargo, la mayoría de los fármacos que se están estudiando intentan modificar el problema de memoria pero no el de la demencia. Para evitar esta última sería necesario desarrollar terapias que impidieran la propagación de la enfermedad. Se ha sugerido, aunque aún debe estudiarse más, que en dicha propagación están implicados los agregados extracelulares del péptido beta amiloide, que van desde pequeños oligómeros a las placas seniles, así como la proteína tau extracelular. Esta proteína tau extracelular puede aparecer en el medio extracelular tras la muerte neuronal, que tiene lugar en el proceso de degeneración. Dada la naturaleza extracelular de ambos tipos de proteínas se ha empezado analizar el uso de vacunas contra ellas como medida terapéutica, sin que se hayan obtenido resultados positivos hasta el momento.

En resumen, existen varios procesos neurodegenerativos cuyo mayor riesgo es el envejecimiento de determinados tipos neuronales. Se ha obtenido, a nivel molecular, gran información sobre estos procesos. Sin embargo, y dado que cuando los síntomas aparecen en el ser humano la degeneración está muy avanzada, la posible lucha contra estos trastornos resulta difícil si no hay un diagnóstico precoz. Por ello se están buscando marcadores para diagnosis en la fase asintomática, con el fin de poder utilizar fármacos en los estadios más tempranos de la afección y prevenir su desarrollo. En cómo prevenir la enfermedad y en la búsqueda de nuevos fármacos para estos tipos de procesos neurodegenerativos se sigue trabajando intensamente en diferentes lugares del mundo, incluyendo el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

Perfil: Jesús Ávila

(Madrid, 1945). Doctor en Ciencias Químicas por la Universidad Complutense de Madrid. Su trabajo se centra en el estudio de los procesos neurodegenerativos, cuyo paradigma puede ser la enfermedad de Alzheimer. Fue director del Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”. Es profesor de Investigación del CSIC, miembro de la Real Academia de las Ciencias Exactas, Físicas y Naturales, de la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO) y de la Academia Europea.

En 2004, recibió el Premio Nacional de Investigación Santiago Ramón y Cajal “por sus relevantes contribuciones al área de la Neurobiología Molecular; sus trabajos de investigación básica sobre la morfología y funcionalidad de las neuronas han permitido avanzar en el conocimiento de procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer”. En 2002, fue Premio de Investigación Biomédica Preclínica Fundación Lilly y Premio de la Comunidad Autónoma de Madrid. En 1998, recibió el Premio de la Fundación Carmen y Severo Ochoa.

Publicado en Núm. 02


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