I+D en envejecimiento: Proyectos Cero FGCSIC

EVA CHINARRO

Instituto de Cerámica y Vidrio (CSIC)

BERTA MORENO

Instituto de Cerámica y Vidrio (CSIC)

Biomateriales para la modulación de la inflamación que causa la degeneración macular asociada a la edad (BIODMAE)

En el marco de este proyecto se desarrollará una nueva clase de biomateriales híbridos capaces de contrarrestar algunos de los procesos que contribuyen al envejecimiento del tejido del ojo. Gracias a estos materiales se logrará paliar la degeneración macular, causa principal de pérdida de visión entre las personas mayores.

La degeneración macular asociada a la edad
Las enfermedades relacionadas con la edad, y entre ellas la degeneración macular (DM), son, por definición, desórdenes crónicos desencadenados de forma tardía con características histopatológicas y clínicas distintivas. Aunque la susceptibilidad de cada individuo a la hora de desarrollar DM depende de un número, cada vez mayor, de factores de riesgos genéticos y DESTACADOSPerfil: Eva ChinarroPerfil: Berta Moreno
medioambientales, cada vez más se apunta al envejecimiento y los eventos fisiológicos derivados de él, como una posible diana para aquellas terapias que pretenden prevenir esta enfermedad. La DM asociada a la edad es la primera causa de ceguera en la población anciana mundial. Aunque la DM no causa una ceguera total, hay una progresiva pérdida de visión asociada a cambios degenerativos y neovasculares en la mácula. Actualmente, no existe una cura ni una forma de prevenir este tipo de degeneración.

La investigación en este campo avanza poco a poco, y así en los últimos años se han realizado nuevos descubrimientos, los cuales están comenzando a mostrar una idea más clara de los procesos celulares y bioquímicos implicados en el desarrollo de una DM temprana y, relacionado con ello, en los procesos asociados al envejecimiento de forma general. Algunos procesos celulares, como son el estrés oxidativo, la inflamación o un metabolismo alterado del colesterol, han sido relacionados con la patogénesis de la DM. Además, en la evolución de esta enfermedad están implicadas una función mermada del epitelio pigmentario retiniano (RPE) y diferentes factores sistémicos locales, responsables del desarrollo de complicaciones atróficas o neovasculares. De esta manera, al estar implicados, en la evolución de esta enfermedad, tejidos con una baja regeneración celular como son el tejido neural o vascular, el microambiente sistémico asociado al envejecimiento genera las condiciones óptimas para que la progresión de la senescencia macular avance sin que encuentre ninguna barrera.

Se ha demostrado que el enriquecimiento en la dieta por medio de un suplemento rico en antioxidantes puede reducir en un 25% durante al menos 5 años el riesgo de desarrollar la DM «seca» (una tipología de la DM) asociada a la edad, en aquellos sujetos con un riesgo moderado de padecer esta enfermedad. La variante «húmeda» de la DM se caracteriza Los tratamientos necesarios para reducir los efectos de la degeneración macular asociada a la edad deben estar diseñados de acuerdo con cada pacientepor una neovascularización de las coroides y actualmente se trata, con relativo éxito, exclusivamente mediante el uso de anticuerpos anti-VEGF (Vascularization Endothelial Growth Factors). Sin embargo, la recuperación de la nitidez visual se ha logrado sólo de forma parcial, siendo necesario mantener este tipo de tratamientos intravitrales durante largos periodos de tiempo para mantener el beneficio clínico. Por lo tanto, se puede considerar que este tratamiento no es una solución definitiva, ya que se ha observado en algunos casos un aumento de la resistencia a la tolerancia frente a este tratamiento; además, existen reticencias importantes con respecto al uso de esta terapia debido a las consecuencias que sus efectos secundarios pueden tener sobre los sistemas cardiaco y cerebrovascular.

Aunque se cuenta con el conocimiento básico de algunos de los procesos implicados en el envejecimiento extracelular, todavía hay muchos aspectos de esta enfermedad que continúan siendo un misterio, como la secuencia de tiempos en la que tienen lugar dichos procesos o los eventos que los desencadenan. Las investigaciones realizadas en este sentido han permitido determinar cuatro fenómenos que contribuyen a la senescencia extracelular, cuya relación queda expresada en la Figura 1: un aumento de la rigidez de la matriz debido a la existencia de mecanismos de entrecruzamiento y fibrosis; un desplazamiento del balance entre la síntesis y eliminación de especies reactivas de oxígeno (Reactive Oxygen Species, ROS); la existencia de neovascularización y, finalmente, la presencia de procesos inflamatorios.




Estrategias para solucionar la degeneración macular asociada a la edad
Los tratamientos necesarios para reducir los efectos de la degeneración macular asociada a la edad deben estar diseñados de acuerdo con cada paciente, basados en un buen conocimiento de los factores de riesgo genéticos o ambientales asociados a cada caso concreto. El uso de biomateriales en el ojo ha sido extenso durante los últimos 40 años, un claro ejemplo lo constituyen todos aquellos polímeros usados con éxito tanto como lentes intraoculares como para el reemplazo de cornea. Dentro de ellos, el polymetilmetacrilato (PMMA) ha sido considerado como uno de los materiales fetiche debido a su buena compatibilidad, a sus excelentes propiedades ópticas y su estabilidad a largo plazo bajo condiciones fisiológicas.

En el caso específico del tratamiento de la DM, también se han propuesto algunas estrategias que implican el uso de biomateriales, pero siempre focalizadas en el uso de estos materiales sólidos para que actúen como vehículos del trasplante celular, entre otras, de células retinales o células madre.

Algunos trabajos han demostrado que en tejidos con bajo potencial regenerativo, como son el cerebral, el medular y el cardiaco, el proceso de envejecimiento está dirigido más por el entorno sistémico, que por las células madre. En este contexto, una importante diferencia entre el uso de biomateriales para la regeneración tisular y para la desaceleración de la degradación tisular causada por el envejecimiento extracelular es que, en la última, las células no necesitan colonizar el material o degradarlo. La función de estas células está encaminada a simular micro-entornos «rejuvenecidos», o específicamente a revertir los procesos químicos y físicos que caracterizan la progresión del tiempo en el ambiente extracelular. Se propone que dichos biomateriales trabajen como matrices curativas, en lugar de formar parte de los tratamientos convencionales que suponen el trasplante de células. Dichas matrices pueden trabajar en conjunto con otro tipo de terapias farmacéuticas o basadas en células, tratando de remodelar en entorno local extracelular como una estrategia para prevenir el envejecimiento.

En este sentido, la estrategia propuesta en el proyecto BIODMAE es original y novedosa, ya que plantea el uso de biomateriales como agentes terapéuticos capaces de modular el micro-entorno generado durante la enfermedad, evitando presentar un uso más convencional como es el de actuar de soporte físico, conformado como una matriz biodegradable para la liberación de células o de fármacos.




Fotografía de varias partículas de TiO2 obtenida en un Microscopio Electrónico de Alta Resolución (HR-TEM) modelo JEM 2000FX (300KV). El polvo de TiO2 ha sido sintetizado mediante precipitación y calcinado a 600ºC/12h.

Recientes estudios han señalado la importancia en la disminución del riesgo de padecer DM de algunos agentes antiinflamatorios. A pesar de los resultados prometedores obtenidos, estas estrategias han resultado más preventivas que curativas, de manera que el uso de los fármacos antiinflamatorios, que existen hoy en día, junto con suplementos vitamínicos y antioxidantes, está basado principalmente en una acción sistémica general. En el proyecto BIODMAE se propone una nueva estrategia de actuación frente a la enfermedad que pretende modular la acción de dos de los fenómenos conocidos que tienen una influencia directa en el progreso de la misma: la respuesta inflamatoria y, junto con ello, el balance de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS) generados en la evolución de la enfermedad.

El óxido de titanio (TiO2) es un material cerámico, con propiedades eléctricas semiconductoras de banda ancha (3.0-3.3 eV) y con aplicaciones en muy diversos campos tecnológicos. De entre todas sus aplicaciones conocidas, es importante resaltar su actividad fotocatalítica, por medio de la cual, el TiO2 es capaz de generar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno susceptibles de oxidar materia orgánica, eliminar bacterias y microorganismos, etc. La novedad del proyecto reside en el diseño de un biomaterial implantable capaz de modular in situ el entorno de la máculaSu actividad fotocatalítica es la propiedad explotada para llevar a cabo, entre otras aplicaciones, la depuración de aguas residuales o de aire. De la misma manera, estudios recientes han demostrado que el TiO2 en oscuridad es capaz no solo de no generar dichos radicales, sino que tiene el potencial para eliminarlos mediante una serie de complejas reacciones que implican la coexistencia de dos estados de valencia diferentes en el caso del titanio (+3/+4).

Los ROS tienen un papel fundamental en los procesos inflamatorios, ya que son especies liberadas al inicio de dicha reacción, cuya presencia es determinante para la aparición de fibrosis en la zona inflamada. Esta capacidad que tiene el óxido de titanio de eliminar dichas especies explica, de manera directa, la elevada biocompatibilidad de este material en presencia de medios fisiológicos. De hecho, se ha demostrado la presencia de TiO2 en la superficie de prótesis de titanio implantadas y retiradas después de años de servicio, determinando que la pasivación (proceso de formación espontánea de una capa nanométrica de TiO2 sobre la superficie del titanio metálico como consecuencia de su exposición al aire) de dicho material es la causa que explica la elevada biocompatibilidad de este tipo de implantes. Esta capa interacciona directamente con el cuerpo durante la respuesta del tejido frente al implante, evitando la prolongación de dicha respuesta inflamatoria en el tiempo, incluso en presencia de proteínas y otros iones presentes normalmente en la sangre, e impidiendo de esta manera la encapsulación del implante por medio de una cicatriz fibroblástica.




Fotografía de una capa de TiO2 depositada por dip-coating sobre un sustrato de vidrio. La fotografía ha sido obtenida en un Microscopio Electrónico de Barrido y la capa, una vez preparada, ha sido calcinada a 450ºC/5h.


Estrategia propuesta en el Proyecto BIODMAE
El objetivo del proyecto BIODMAE es desarrollar una nueva clase de biomateriales híbridos (orgánico-inorgánico) basados en la unión de un polímero, el polimetilmetacrilato (PMMA), y un material cerámico, el óxido de titanio (TiO2). De manera que el hibrido diseñado presente una bioactividad integrada capaz de neutralizar algunos de los fenómenos descritos anteriormente y que contribuyen activamente al envejecimiento sistémico y tisular del ojo y, por lo tanto, a la progresión de la degeneración macular. Este biomaterial ha de ser capaz de modular el micro-entorno extracelular y de tejido conectivo del ojo, para prevenir y controlar aquellos procesos inflamatorios que ocurren durante la progresión de esta enfermedad.

La novedad del proyecto BIODMAE reside en el diseño de un biomaterial implantable capaz de modular in situ el entorno de la mácula, sin contar con la administración de fármacos. Algunas de las terapias propuestas hasta el momento describen tratamientos basados en el uso de medicamentos antiinflamatorios administrados vía oral o de manera sistémica. Dichos tratamientos conllevan una serie de desventajas que se pretenden salvar con el proyecto BIODMAE: baja bio-disponibilidad local y bajo poder terapéutico, efectos secundarios en tejidos sanos y corto tiempo de vida medio de las moléculas terapéuticas. Frente a estas desventajas se propone implantar un material basado en TiO2, material cerámico que presenta una conocida actividad como neutralizador de ROS, cuya presencia está directamente relacionada con los procesos inflamatorios. De esta manera se pretende disminuir o prevenir el envejecimiento del ambiente extracelular en el tejido ocular como consecuencia de la acción de dichas especies inflamatorias. Además, en el proyecto se propone estudiar otros materiales cerámicos con una similar potencialidad, entre ellos el óxido de cerio (CeO2).

Las propiedades de este material se han estudiado siempre en relación a su aplicación en el campo de la energía, especialmente como electrolito sólido en pilas de combustible de óxidos sólidos (SOFC). Pero la existencia de un doble estado de valencia Ce (+3/+4), al igual que en el caso del TiO2, ha sugerido su aplicación en campos tecnológicos diferentes, entre ellos el de la biotecnología. Estudios previos realizados en el grupo del ICV-CSIC (coordinador de esta propuesta) han sugerido que este material también posee una capacidad para reaccionar con los ROS neutralizándolos. De manera que en el proyecto se pretenden explorar las posibilidades de aplicación directa de dicho óxido como agente antiinflamatorio en el entorno extracelular del tejido ocular. La obtención de un material híbrido (orgánico-inorgánico) resulta fundamental para alcanzar los objetivos propuestos en el proyecto BIODMAE. La elección del PMMA como componente orgánico de este material compuesto (composite) ha resultado obvia a la vista de las propiedades de dicho polímero en contacto con el tejido ocular, y más considerando las posibilidades de procesamiento que ofrece (electrospinning para la preparación del material en forma de nanofibras, colaje para la preparación de membranas autosoportadas y spin-coating para la obtención de capas finas soportadas sobre diferentes sustratos).

La caracterización del composite obtenido se realizará en base a la determinación de sus propiedades físico-químicas y su reactividad frente a las especies radicales de oxígeno y nitrógeno, tanto generadas químicamente, como aquellas producidas en contacto con células inflamatorias, tales como macrófagos y neutrófilos. En este sentido cobrará especial importancia el estudio de la evolución de la reactividad de los composites con el tiempo. Finalmente, en el marco del proyecto se realizarán ensayos de dichos materiales en presencia de células inflamatorias en el interior de biorreactores construidos para simular el ambiente del humor vítreo del ojo, y así llevar a cabo experimentos lo más cercanos posible a un test in vivo.




Aunque la degeneración macular no causa una ceguera total, hay una progresiva pérdida de visión asociada a cambios degenerativos y neovasculares en la mácula.

En este proyecto la aplicación clínica de un tratamiento para la prevención de la degeneración macular es el principal objetivo a largo plazo. Para llevar a cabo, con éxito, los objetivos propuestos en el proyecto, se ha constituido un consorcio europeo interdisciplinar para el desarrollo de dichos materiales híbridos y su posterior caracterización, empleando para ello, birreactores construidos para simular el ambiente del humor vítreo del ojo. Dicho consorcio está liderado por la doctora Eva Chinarro, jefa del grupo ELAMAT, perteneciente al Instituto de Cerámica y Vidrio del CSIC; el Instituto Nacional de Engenharia Biomédica (INEB), encabezado por la doctora Ana Pégo, de Portugal, y la Universidad de Pisa en Italia, representada por la doctora Arti Ahluwalia, que será subcontratada para la realización de los experimentos en presencia de células.

Perfil: Eva Chinarro


Científico titular en el Instituto de Cerámica y Vidrio (ICV) del CSIC desde el 2008. Doctora por la Universidad Autónoma de Madrid en 2003, cuya tesis se realizó en el marco de un proyecto europeo JOULE, donde se desarrolló la primera pila de combustible PEM de 800 W en el ámbito nacional. Su experiencia en el desarrollo y caracterización de materiales para pilas de combustible, y el potencial de las propiedades electroquímicas de los materiales, le condujo a explotarlas en el área de los biomateriales aplicados fundamentalmente en el SNC. Bajo el proyecto europeo NERBIOS y el proyecto del CSIC NEUROMAT, trabajó en el desarrollo de biomateriales cerámicos y composites biocompatibles para la adherencia, supervivencia y crecimiento neuronal para la reparación de la médula espinal mediante el uso de estos materiales como guías axonales asistidas por campo eléctrico; asimismo colaboró en la creación del laboratorio de biomateriales del Hospital Nacional de Parapléjicos de Toledo. En la actualidad continúa su trabajo con biomateriales liderando una acción integrada y como coordinadora del Proyecto Cero en envejecimiento BIODMAE.

Es coordinadora de la asignatura Caracterización y diagnosis de pilas de combustible en un máster UIMP-CSIC, responsable del grupo ELAMAT (materiales con aplicaciones electroquímicas) del ICV y ha desempeñado el cargo de vicedirectora del ICV en 2011.

Perfil: Berta Moreno


Es contratada postdoctoral JAEDoc en el Instituto de Cerámica y Vidrio (ICV) del CSIC desde el 2009. Obtuvo su doctorado por la Universidad Autónoma de Madrid en 2006, con el trabajo de tesis titulado «Síntesis por combustión de catalizadores cerámicos y metálicos para Pilas de Combustible avanzadas». Realizó una estancia postdoctoral en el Hospital Nacional de Parapléjicos de Toledo en el marco del proyecto europeo NERBIOS y del proyecto del MICINN «Preparación de sustratos electroactivos para la reparación del sistema nervioso central». Compagina su actividad investigadora con la docencia, siendo profesora de la asignatura Caracterización y diagnosis de pilas de combustible en un Máster UIMP-CSIC.

Publicado en Núm. 08


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