Nuestros patronos financian investigación

JESúS PINTOR JUST

Catedrático de Bioquímica. Universidad Complutense de Madrid

Acondroplasia, una enfermedad olvidada

La forma más común de enanismo se denomina acondroplasia y es responsable del 97% de los casos de talla baja. En esta investigación, financiada por la Fundación Ramón Areces, el abordaje de la enfermedad se fundamenta en el estudio de las acuaporinas y de los efectos de una molécula conocida con el nombre de Ap4A. Jesús Pintor nos explica los avances en la investigación de la acondroplasia, una enfermedad poco atendida, aunque bien conocida.

Breve introducción histórica
Aunque existen numerosas patologías para las que la curación es una realidad en la actualidad, nos sorprende mucho como otras apenas han tenido atención por parte de investigadores y empresas farmacéuticas. Sabemos DESTACADOSPerfil: Jesús Pintor Just
que en la ciencia el avance es a veces muy lento, pero, me sigue sorprendiendo mucho la falta de interés por una enfermedad poco prevalente, pero muy bien conocida, me refiero al enanismo. Del mismo modo que en otras disciplinas de la medicina se ha avanzado de manera sorprendente, existe un avance lento en el tratamiento farmacológico de este tipo de patologías, en parte porque solamente unos pocos grupos en el mundo se dedican a este tema como digo.

Se denominan enfermedades del crecimiento a aquellas que con independencia de su origen tienen como consecuencia que los individuos que las padecen alcancen al finalizar su desarrollo una estatura significativamente por debajo de la media, además de otros problemas diversos. Que una persona presente una estatura mayor o menor depende del crecimiento de sus huesos.




La formación del esqueleto
El ser humano nace con un esqueleto completo que se va desarrollando hasta alcanzar su madurez física durante la adolescencia.

Este proceso de crecimiento de los huesos se va produciendo por los extremos de los mismos. Los huesos crecen principalmente por ellos y lo hacen de acuerdo a un proceso genéticamente determinado por unas células llamadas condrocitos. Estas células, que se alojan en el cartílago de la comúnmente llamada cabeza de los huesos, de manera más precisa placa de crecimiento, se van multiplicando, se organizan en columnas, se hipertrofian y Los huesos crecen de acuerdo a un proceso genéticamente determinado por unas células llamadas condrocitosmueren dejando el espacio para que el hueso se consolide y tenga la apariencia que todos conocemos. Un preciso ciclo que se acompasa con el correcto desarrollo de los músculos y los tendones.

Para la correcta maduración de los condrocitos, es decir, que para el camino que recorren estas células sea el adecuado y tenga la duración precisa (se multipliquen, organicen en columnas, hipertrofien y den paso a la formación del hueso) poseen unas moléculas que evitan que pasen de un estado a otro antes de tiempo. Así, la molécula PTHrP evita la hipertrofia y permite que sigan multiplicándose, la Ihh es la encargada de permitir que la PTHrP se siga produciendo y, además, estimula su multiplicación. Por último, el correcto desarrollo del hueso depende de que el FGF (factor de crecimiento de fibroblastos), algo así como el director de toda esta orquesta, se una de manera precisa a un receptor de la membrana de los condrocitos denominado FGFR3.




El receptor FGFR3 es una de las principales vías que controlan el crecimiento y desarrollo de los huesos. En particular, esta vía se encarga de frenar la proliferación y diferenciación de los condrocitos. Su importancia en el proceso de la formación del hueso se reveló cuando se pudo descubrir que una mutación en el gen que codifica para este receptor era el causante de la forma de enanismo más prevalente, la acondroplasia.

Cualquier alteración de este proceso (por ejemplo, si las células se hipertrofian antes de tiempo, las columnas no llegan a su tamaño adecuado) tiene como resultante uno huesos más cortos de lo normal y este hecho da lugar varios tipos de malformaciones. Las cuatro más habituales son la acondroplasia (ACH), los tipos de displasia tanatofórica I, y II (TDI y TDII), y hipocondroplasia (HCH). Si el desarrollo de la medicina pudiera actuar sobre las mutaciones del FGFR3, básicamente sobre la sobreactivación del mismo, se podrían curar cualquiera de estas cuatro enfermedades del crecimiento.


La investigación sobre la acondroplasia
Comprender en detalle todos los aspectos moleculares que rigen el desarrollo y el crecimiento del hueso, así como cualquier terapia que evite el paso por el quirófano, se han convertido en la principal línea de investigación para erradicar Una manera de lograr el adecuado funcionamiento de de los condrocitos y por extensión un crecimiento normal del hueso pasa por el estudio de los nucleótidosdefinitivamente las enfermedades del crecimiento.

El denominador común de todas las líneas de investigación ha sido frenar la sobreactivación que existe debido a las mutaciones en el receptor de FGFR3. Si la hiperactividad de este receptor se ralentiza o evita, el crecimiento del hueso será el adecuado y por consiguiente el individuo crecerá con normalidad. Este ha sido el eje de las estrategias que se han desarrollado en los últimos años y en la que nosotros hemos aportado un grupo de moléculas para así tratar de solventar esta patología.

Una manera de lograr el adecuado funcionamiento de los condrocitos y por extensión un crecimiento normal del hueso pasa por el estudio de los nucleótidos (son moléculas esenciales en funciones biológicas dentro de la célula como la formación de ADN y ARN o los procesos que necesitan energía. Son la unidad de los ácidos nucleicos). Aunque todavía no se han realizado experimentos con animales, existen resultados muy prometedores tal y como muestran los experimentos «in vitro».




Uno de los compuestos ensayados, conocido como Ap4A es capaz de conseguir alargar la vida de los condrocitos enfermos, y por lo tanto, parecerse más a un condrocito sano. No es perfecto, pero sus efectos —alargar la vida de la célula— son positivos. Aunque no se conozca del todo como actúa, si se conoce que el Ap4A es capaz de hacer que el receptor FGFR3 causante de la acondroplasia desaparezca con más rapidez. Este tratamiento necesita ser implementado buscando la dosis más adecuada para obtener el efecto terapéutico deseado, así como una estrategia eficaz de administración en el modelo del ratón acondroplásico.

Otro abordaje, aunque su descubrimiento fue fortuito, ha sido el empleo de moléculas con la estructura de la vitamina B, el piridoxal fosfato. Los experimentos realizados con la vitamina B no aportaron resultados positivos, pero sí con algunos derivados de esta vitamina. Dos moléculas denominadas PPADS y PPNDS han sido muy positivas a la hora de mejorar el estado de las células enfermas. Y ha sido así porque evitan que el FGF se una al receptor de FGFR3; y si no hay unión no hay efecto negativo sobre el crecimiento, por lo que los condrocitos se comportan como si se trataran de células normales.

En cualquier caso, el camino del desarrollo de estos compuestos está muy claro: ensayo en un animal de experimentación para comprobar su efecto positivo sobre el crecimiento, valoración de la posible toxicidad y ensayos clínicos en voluntarios humanos. Este devenir de acontecimientos que en patologías con tratamientos llevaría unos 10 años, en el caso de las enfermedades de crecimiento podrían realizarse en poco más de tres años. Esto es debido a que a estas enfermedades que no tienen tratamiento, llamadas enfermedades huérfanas, se les da prioridad con el objeto de poner disponer del primer fármaco en la menor brevedad posible.





El proyecto de la Fundación Ramón Areces
Partiendo de los hallazgos desarrollados por nuestro grupo, que se vieron reflejados en sendas patentes, ha sido posible continuar la investigación de las moléculas Ap4A y PPADS centrándonos en dos aspectos que nos parecen esenciales, estudiando las acuaporinas y las proteínas de transducción.

Las acuaporinas son proteínas de la membrana que permiten mantener el trasiego del agua entre el interior y el exterior de las células. En nuestro caso los condrocitos acondroplásicos (enfermos). Desde el punto de vista funcional, las acuaporinas pueden ser reguladas por diversos factores Las acuaporinas son proteínas de la membrana que permiten mantener el trasiego del agua entre el interior y el exterior de las célulasy todos ellos son necesarios para controlar el flujo de agua en estas células y asi ni se «hinchen» y exploten ni se arruguen e igualmente mueran.

Los condrocitos son células particularmente sensibles al entorno en el que están. De hecho, como respuesta al estrés osmótico, que sucede después de la contracción mecánica del cartílago, los condrocitos son capaces de reorganizar su citoesqueleto y activar una serie de mecanismos encaminados a regular su volumen celular. Esta regulación es esencial para el mantenimiento de la matriz extracelular, es decir, el medio en el que viven, tan importante para su supervivencia y por ende para el desarrollo normal del hueso.

El papel de las acuaporinas controlando el volumen de estas células es muy importante en los condrocitos tal y como se puede ver en la figura 1.

No existen demasiados trabajos que reporten la existencia de las aquaporinas en los condrocitos, ni en los sanos ni en los que producen la acondroplasia. De la poca bibliografía existente, se sabe de la existencia de la acuaporina 1 (AQ1) y de la acuaporina 3 (AQ3), en el cartílago de caballo, la primera, y en el cartílago de los humanos, la segunda. Estudiando el papel de la AQ1 en un modelo de ratón, ha sido posible comprender la relevancia que presenta esta proteína en los procesos de migración y adhesión del condrocito en el cartílago.

Para los condrocitos un factor extraordinariamente relevante es el proceso de migración ya que está directamente ligado al propio proceso de formación del hueso. De este modo se establece una relación entre las acuaporinas, los condrocitos y su capacidad para crear un hueso normal o uno más corto, es decir para que un individuo sea normal o enano.




Todo lo anteriormente expuesto, en su conjunto, es extraordinariamente relevante si lo transportamos a la patología de la acondroplasia en la que la maduración y desarrollo acelerado del condrocito conduce al la muerte de este y a la osificación acelerada del cartílago. Es, por consiguiente relevante, comprobar la presencia, tipos y distribución de las acuaporinas y posteriormente comprobar si alterando las acuaporinas de los condrocitos acondroplásicos podemos permitir una ralentización de la maduración de la placa de crecimiento que permita finalmente un desarrollo normal del hueso.

Resultados obtenidos en nuestro laboratorio nos han permitido demostrar la presencia de la acuaporina-1 (AQ1) y su distribución en condrocitos normales y acondroplásicos ( figuras 2 y 3).

En las células normales, la distribución parece encontrarse en dos zonas fundamentales, la membrana plasmática y entrono al núcleo de las células. Un tratamiento de las imágenes de la figura 2A nos permite en un falso color apreciar mucho mejor la distribución en dos zonas claras como se acaba de comentar (figura 2B). Esto responde probablemente a la necesidad de la presencia de las AQ1 en la membrana y la existencia de un reservorio intracelular el cual en muchos casos puede ser movilizado en caso de ser necesario.

Cuando estudiamos donde se encuentra la acuaporina-1 en las células enfermas, lo primero que constatamos es que en estas células también hay estas acuaporinas, tal y como se puede ver en la figura 3A. Sin embargo, parece bastante claro que la distribución del la AQ1 es diferente al de los condrocitos normales (sanos), siendo muy escasa en la membrana y profusa en la zona del núcleo. Esta distribución se puede demostrar mejor por medio del tratamiento de la imagen en el que se puede corroborar la poca presencia de las acuaporinas en la membrana y la mayor presencia en zonas internas del citoplasma (figura 3B).




¿Qué puede significar que las células normales tengan la AQ1 en la membrana fundamentalmente y que las células enfermas casi no tengan en la membrana?

Como se puede observar en la figura 4, un condrocito acondroplásico humano (enfermo), que es más alargado que el de los ratones, evoluciona hasta morir como consecuencia de la acondroplasia, pasando de su forma alargada a morir (aspecto redondeado). Este fenómeno en el hueso haría que tuviese una longitud menor que el de una persona normal.

Paralelamente hemos podido comprobar como el dinucleótido Ap4A, es capaz de prevenir este fenómeno al igual que lo hacía en las células de ratón, sin embargo esta vez en los condrocitos acondroplásicos humanos (figura 5). Este hecho es muy esperanzador pues nos permite seguir apostando por este compuesto para el tratamiento de esta patología, puesto que al no morir, permitiría que el hueso creciera con normalidad.
Los resultados muestran que en las células enfermas se tienden a ubicar las acuaporinas en localizaciones más internas de la célula, cuando lo comparamos con la distribución más general, de las células control (sanas), tal y como se ve en la figura 6.

El compuesto Ap4A parece que ayuda a que el condrocito enfermo tenga una apariencia y un comportamiento semejante al del condrocitos sano. Este es un buen resultado aunque estamos estudiando a través de que mecanismo se obra esta acción así como si este fenómeno podría ocurrir en el hueso enfermo.


Conclusión
Es difícil anticiparse a cual va a ser el futuro de esta investigación. Sin embargo no hay duda que cuanto más se conozca entorno al funcionamiento del condrocito acondroplásico más y mejor se podrá abordar el tratamiento de esta enfermedad por medios farmacológicos. Hasta ahora el acierto con el uso del Ap4A ha sido espectacular y deseamos y esperamos poder ensayar en breve este compuesto en un modelo de ratón acondroplásico y comprobar si el beneficio observado in vitro se confirma in vivo, haciendo crecer a los ratones.

Perfil: Jesús Pintor Just

Catedrático de Bioquímica en la Universidad Complutense de Madrid. Académico de la a Real Academia Nacional de Farmacia.

Pone en marcha el laboratorio de investigación en bioquímica del ojo en la Escuela Universitaria de Óptica de la Universidad Complutense. Sus descubrimientos sobre nuevos fármacos para el tratamiento del glaucoma y ojo seco interesan a empresas farmacéuticas norteamericanas, como Inspire Pharmaceuticals, Alimera Sciences, y nacionales, como Genomica y Sylentis (del grupo Zeltia). Su interés por otras áreas de la investigación, no relacionadas con el ojo, le lleva a trabajar en búsqueda de un tratamiento para la acondroplasia, siempre con la ayuda de fundaciones y asociaciones como Magar, López-Hidalgo, Crecer y Pegral.

Como científico tiene más de 150 publicaciones en revistas científicas extranjeras, más de 170 comunicaciones a congresos científicos, 12 patentes y es el responsable de proyectos científicos financiados por la Unión Europea, Ministerio de Ciencia e Innovación, Ministerio de Sanidad, Comunidad de Madrid y otras empresas de ámbito privado. Su carrera profesional ha merecido diversos galardones y reconocimientos.

Publicado en Núm. 10


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